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上海交通大学医学院仁济医院器官移植中心
小儿肝移植（受体年龄小于18岁）是肝移植领域内一个独特的分支。相对成人而言，小儿肝移植的突出特点主要是不同的移植适应证和高难度的外科手术，由此有其不同的外科手术并发症发生率和影响长期生存的因素。本文据近年国内外文献，对小儿肝移植最受关注的几个方面作一综述。
1.概况
小儿肝移植已有30多年历史，1966年Starzl为一位1岁女童成功完成肝移植[1]，1984年Bismuth完成第一例减体积肝移植（size reduced liver transplantation）[2]，1988年Pichlmayr完成的一例劈离式肝移植（SLT, split liver transplantation）[3]，Raia和Strong在1989年分别在不同地方首次施行活体肝移植（LRLT, living-related liver transplantation）[4]。
1988年后，欧美国家以及亚洲的日本、韩国、中国台湾和香港等国家和地区快速开展小儿肝移植。最新UNOS资料[5]显示1988-2006年全美共施行小儿肝移植9979例（共78935例），其中活体1053例；2000年后，全美每年完成小儿肝移植约200例。为更好地总结小儿肝移植经验，1995年北美地区成立了SPLIT（studies of pediatric liver transplantation），汇集了来自38个不同移植中心的资料。
在我国大陆，肝移植起步较晚，尽管近年成人肝移植快速增长，但仅有少数几个移植中心开展小儿肝移植，例数亦少[6]。
2.适应证
小儿肝移植的适应证多为先天性疾病，至今已为40多种疾病成功实施肝移植。据SPIT2002年[7]总结1092例患儿，术前诊断分别为：胆道闭锁（41.6%）、其他原因引起的胆汁淤积（14.0%）、暴发性肝衰（12.4%）、代谢性疾病（11.9%）、肝硬化（8.7%）、肿瘤（4.7%）、其他疾病（6.7%）。胆道闭锁是最常见的小儿肝移植适应证，分别占1岁以内和3岁以内小儿的30%和80%；暴发性肝衰的比例随年龄增加而升高；13岁以上小儿其最常见的适应证为肝硬化。
3.活体供肝好于尸体供肝？
小儿肝移植的供体类型可分为全肝和部分肝，后者又可分为减体积尸肝、劈离式尸肝和活体供肝。其中活体具有诸多优点包括：活体肝移植由于大多为择期手术，故供体、受体可作充分的准备，在患儿病情恶化前施行肝移植，降低受者在等待肝移植中的死亡率；减少了供肝的冷缺血时间，从而提高了供肝的质量；术前可以对供体行CT、MRI等各项检查，从而有助于按最佳比例选取容量，使移植肝与受体更为匹配，术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素，有利于血管重建；可依据ABO 血型、白细胞抗原及HLA的分析结果，获得更适宜的供受体组织相容性配型。但是有供体死亡的危险，尽管其死亡率很低0.5%[8]。因此，有许多关于活体供肝（LRD）是否好于尸体供肝（CLD）的争论。
评估LRD和CLD的优劣通常比较原发性移植物无功能发生率和急性排斥反应发生率。Farmer等[9]回顾性研究（1984-1999），CLD39例（SLD in situ），LRD34例。术后1周内肝功能指标LRD明显好于CLD，但术后7-30天无差别；早期原发性移植物无功能CLD和LRD分别为9例和2例。Toyoki等[10]回顾性研究（1992-1998）LRD（n=37）较CLD（n=51）是否具免疫学优势，。结果为移植物1-，2-，5年生存率分别为94.6%，91.6%，78.5%和90%，80.9%，80.9%，二者无明显区别；排斥反应发生率分别为67.6%（25/37）和78.4%（40/50），无明显差异；但是，术后一年CLD排斥反应发生率明显高于LRD（21.6% vs 0）。尽管LRD较CLD有一定优势，但结合活体手术的风险以及供肝的稀缺，活体和尸体均是供肝的来源。
4.血管和胆道重建技术及其并发症处理
部分供肝移所属的管道结构通常较短、口径较小，或者发生变异和多个开口，大大增加了管道结构重建的手术难度。流出道、血供和胆管引流系统的任何并发症均可能导致移植物功能丧失。
肝静脉的重建与术后流出道梗阻密切相关。早期肝静脉重建采用端端吻合，为了吻合方便，供受体预留的肝静脉均较长，吻合后发现太长的肝静脉容易扭曲、成角，且移植肝难以固定。现多采用供体肝静脉直接与下腔静脉端侧吻合。对于左外叶供肝，最常见肝静脉成形为左肝静脉的II段和III段的静脉属支汇合处进行整形以扩大吻合口。尽管这些技术的改进，肝静脉回流障碍仍有一定的发生比例。开放门静脉和肝动脉后，术中超声检查肝静脉频谱，若肝静脉血流速度＜10cm/sec，表明流出道血流不足，如果此时门静脉血流正常表明流出道梗阻存在，必须术中紧急处理。如果由于移植物位置不佳（左叶供肝）导致肝静脉扭曲可重建镰状韧带和圆韧带固定移植物，若术后发现肝静脉吻合口狭窄，则常通过介入治疗置金属扩张物扩张并支撑[11]。
一般来说，门静脉变异少。由于供肝切取时门静脉左干或右干均可获得较理想的长度，门静脉重建相对较容易。但对婴幼儿受体门静脉直径不足0.5cm，部分受体门静脉血栓形成并机化，导致门静脉管腔部分或完全闭塞。这部分患儿门静脉重建非常困难，术后容易出现门静脉血栓形成，导致移植物丧失。对于门静脉闭塞的受体，通过供体门静脉和受体肠系膜上静脉搭桥重建；若门静脉血栓可以取尽，尽管血管壁粗糙并缺乏弹性，只要血流量正常，即可行端端吻合。但此二种情况在重建后，在大网膜静脉内置入硬膜外麻醉管，另一端引出体外，通过该管持续泵入低分子肝素预防血栓形成。尽早发现门静脉血流不足是挽救移植物的关键。术中多普勒超声若发现门静脉血栓形成即可行血栓切除术，后期发现门静脉血流不足可采用介入治疗行球囊扩张或同时置入支架[12]。
肝动脉吻合是活体肝移植中最困难的操作之一，由于只有肝左、右动脉可供吻合，既短又细，受体大多为儿童，其动脉较细，而且肝动脉变异很多。尽管在放大镜或显微镜操作，据文献报道，肝动脉术后并发症最高达30%[13]，其中最常见的是肝动脉栓塞（HAT）。肝动脉栓塞后首选外科手术重新吻合，亦可采用放射介入下溶栓治疗。
胆管重建是小儿肝移植中最具挑战的部分，也是最易发生并发症的环节，国外报道早期胆道并发症高32%[14]。目前胆道重建有二种方式即Roux-en-Y肝管空肠吻合和肝管-胆总管端端吻合。移植肝肝管若保留过长，其肝实质外的肝管将失去血供，应尽可能靠近肝断面处作吻合，即使2个二级肝管开口分别吻合；可吸收线吻合胆管可能易造成吻合口炎症反应，由此引起吻合口狭窄，建议使用不可吸收缝线，尽管尚缺乏有力依据。胆管重建由显微外科医生在外科显微镜下操作完成。左外叶供肝胆道重建多采用胆肠吻合，术后出现吻合性狭窄采用手术再次吻合，若狭窄由胆管缺血引起则可能需要再次肝移植。
5.免疫抑制方案
免疫抑制方案随着新型免疫抑制剂的推出而变化，早期应用环孢素联合激素和硫唑嘌呤，2000年后多应用FK506联合激素和MMF。据2002年SPLIT（n=1092）资料[7]显示，FK506平均起始剂量为0.18mg/kg/day，术后30天增加至0.3 mg/kg/day，术后12月减少至0.18 mg/kg/day；术后第7天平均FK506浓度为12.4ng/ml，6月为8.7ng/ml，1年为7.5ng/ml。CsA平均起始剂量为10.4 mg/kg/day，术后30天增加至13.3 mg/kg/day，术后12月减少至7.3 mg/kg/day；术后第7天平均浓度为282.5ng/ml，6月为223.5ng/ml，1年为174.5ng/ml。平均起始静脉用甲强龙剂量为9.75 mg/kg/day，术后30天为0.37 mg/kg/day，6月为0.22mg/kg/day，术后12月减少至0.18 mg/kg/day。急性排斥反应发生率为48.4%（327/1092），平均时间为16天（0-2076）。单因素分析提示CsA为主方案比FK506为主方案排斥反应发生率高（64.3% vs 44.9%），受体年龄小于6月发生率最低，大于13岁发生率高，尸体供肝比活体供肝高。有一项随机对照研究结果亦证实CsA为主方案比FK506为主方案排斥反应发生率高[15]。
免疫抑制剂对肾功能的损害在小儿肝移植中同样倍受关注。Mention等[16]报道12例小儿肝移植，随访4-10年，其中6例calculated GFR升高，出现轻度或中度慢性肾功能衰竭，CsA的应用是最重要的危险因素。移植后淋巴增生病（发生率2-5%）亦与过强的免疫抑制相关，由于该病多发于年轻受体，因此小儿肝移植中比例较高（8/13，62%）[17]。
6.远期效果及其影响因素
SPLIT资料[18]（n=1092）显示病人和移植物1-，2-，3年生存率分别为86.3/80.2，84.3/76.0，83.8/75.3%。单变量分析认为原发疾病、移植物类型（LRD or CLD）、受体生长发育不全、移植前需住院治疗明显影响病人和移植物存活时间；多变量分析导致受体死亡的因素有暴发性肝衰、尸体部分供肝、术前长期住院和受体生长发育不全；导致移植物丧失的危险因素有暴发性肝衰和尸体部分供肝。11%病人接受再次肝移植，其主要原因为血管并发症；导致病人死亡的最主要原因为感染（28.4%, 40/141）。该资料统计病例数多，能客观反应目前小儿肝移植的远期效果。
综上所述，小儿肝移植较成人肝移植有着更高的外科技术难度和不同的影响预后的因素，但仍可取得和成人相近的远期生存率。相信在我国大陆地区即将快速发展小儿肝移植，缩短同国外的差距。
参考文献
1.Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, Penn I, et al. Orthotopic homotransplantations of the human liver. Ann Surg 1968;168(3):392-415.
2. Bismuth H, Houssin D. Reduced-sized orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery . 1984;95(3):367-370.
3.Pichlmayr R, Ringe B, Gubentis G, Hauss J, et al. Transplantation of a donor liver to 2 recipients (splitting transplantation): a new method in the further development of segmental liver transplantation. Langenbecks Arch Chir 1988;373(2):127-126.
4.Raia S, Nery JR, Mies S. Liver transplantation from live donors. Lancet 1989;2(8661):497.
5.http://www.optn.org/latestData
6.http://www.cltr.org
7.McDiarmid SV, Anand R, Lindblad AS, SPLIT research group. Studies of pediatric liver transplantation: 2002 update. An overview of demographics, indications, timing, and immunosuppressive practices in pediatric liver transplantation in the US and Canada. Pediatr Transplantation 2004;8:284-294.
8.Koji U, Kenji F, Kendo K, Masatohi M, et al. Operative morbidity of living liver donors in Japan. Lancet 2003;362(9385):687-690.
9. Farmer DG, Yersiz H, Ghobrial RM, McDiarmid SV, et al. Early graft function after pediatric liver transplantation: comparison between in situ split liver grafts and living related liver grafts. Transplantation 2001;72(11):1795-1802.
10.Toyoki Y, Renz JF, Mudge C, Ascher NL, et al. Allograft rejection in pediatric liver transplantation: Comparison between cadaveric and living related donors. Pediatr Transplant 2002;6(4):301-307.
11. Cheng YF, Chen CL, Huang TL, Chen TY, et al. Angioplasty treatment of hepatic vein stenosis in pediatric liver transplants: long term results. Transplant Int 2005;18:556-561.
12.Anatomical keys and pitfalls in living donor liver transplantation. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000;7:380-394.
13.Wei WI, Lam LK, Ng RWM, et al. Microvascular reconstruction of the hepatic artery in live donor liver transplantation. Arch Surg 2004;139:304-309.
14.Azoulay D, Marin-Hargreaves G, Castaing D, Bismuth H. Duct-to-duct biliary anastomosis in living related liver transplantation. Arch Surgery 2001;136(10):1197-1200.
15.Kelly D, Jara P, Rodeck B, Lykavieris P, et al. Tacrolimus and steroids versus cicloporin microemulsion, steroids and azathioprine in children undergoing liver transplantation: randomized European multicentre trial. Lancet 2004;364(9439):1054-1061.
16.Mention K, Lahoche-Manucci A, Bonnevalle M, Pruvot FR, et al. Renal fuction outcome in pediatric liver transplant recipients. Pediatr Transpl 2005;9:201-207.
17.Fujita S, Fujikawa T, Mekeel K, Gonzalez R, et al. Localized intraocular posttransplant lymphoproliferative disorder afte pediatric liver transplantation. Transplantation 2006;81:493-494.
18.Martin SR, Anand R, Lindblad AS, SPLIT research group. Studies of pediatric liver transplantation: 2002 update. Patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the US and Canada. Pediatr Transplantation 2004;8:273-283.
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